论文#

~~PepGLAD~~ ~~Full-Atom Peptide Design with Geometric Latent Diffusion~~ ~~https://arxiv.org/abs/2402.13555~~
SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y
RFDiffusion Broadly applicable and accurate protein design by integrating structure prediction networks and diffusion generative models https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.09.519842v1
Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3 https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
DiffAb Antigen-Specific Antibody Design and Optimization with Diffusion-Based Generative Models for Protein Structures https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.10.499510v5
FoldToken4: Consistent & Hierarchical Fold Language https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.08.04.606514v2
PepFlow Full-Atom Peptide Design based on Multi-modal Flow Matching http://arxiv.org/abs/2406.00735
~~SE(3) diffusion model with application to protein backbone generation~~ ~~http://arxiv.org/abs/2302.02277~~
~~Efficient generation of protein pockets with PocketGen~~ ~~https://www.nature.com/articles/s42256-024-00920-9~~
Generalized Protein Pocket Generation with Prior-Informed Flow Matching https://arxiv.org/pdf/2409.19520
Anchor extension: a structure-guided approach to design cyclic peptides targeting enzyme active sites https://www.nature.com/articles/s41467-021-23609-8


Paper
SurfDock, AlphaFold 3, DiffAb，PepFlow ，RFDiffusion	梁	https://www.nature.com/articles/s41592-024-02516-y，https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w，https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.07.10.499510v5， http://arxiv.org/abs/2406.00735 https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.09.519842v1
PepFlow, Generalized Protein Pocket Generation, Anchor extension，protein mpnn	陈	http://arxiv.org/abs/2406.00735 https://arxiv.org/pdf/2409.19520 https://www.nature.com/articles/s41467-021-23609-8 https://www.science.org/doi/10.1126/science.add2187
ProteinGenerator, 白军, PepFlow ，HYDRA	孟	https://www.nature.com/articles/s41467-021-23609-8

数据集#


数据集名称	来源/用途	规模	相关论文	链接
PepBench	蛋白质-肽复合物（非冗余）	- 训练集: 4,157条目，952簇 - 验证集: 114条目，50簇 - 测试集: 93条目，93簇	PepGLAD	https://zenodo.org/records/13373108
PepBDB	蛋白质-肽相互作用结构数据库	- 训练集: 8,434条目，1,617簇 - 验证集: 370条目，95簇 - 测试集: 190条目，190簇	PepGLAD, Full-Atom Peptide Design	http://huanglab.phys.hust.edu.cn/pepbdb/
ProtFrag	PDB中的单体蛋白质片段（无监督数据）	70,645个片段	PepGLAD	https://zenodo.org/records/13373108
PDBbind2020	蛋白质-配体复合物（训练和测试）	363个样本（时间分割测试集）	SurfDock	http://www.pdbbind.org.cn/
Astex Diverse Set	药物样小分子性能评估	85个案例	SurfDock	https://www.ccdc.cam.ac.uk/
PoseBusters Benchmark	评估生成姿势的合理性和泛化性	V1: 428个结构；V2: 308个结构	SurfDock, AlphaFold 3	https://github.com/maabuu/posebusters
DockGen Dataset	测试新结合域/口袋的表现	- DockGen-full: 189个复合物 - DockGen-cluster: 85个复合物	SurfDock	-
DEKOIS 2.0	虚拟筛选性能评估	81个蛋白质靶标	SurfDock	http://www.dekois.com/
ALDH1B1实验数据	内部药物样小分子验证	37,410个小分子	SurfDock	-
SAbDab	抗体-抗原复合物（结构抗体数据库）	- 训练集: 按CDR-H3序列聚类后剩余结构 - 测试集: 19个复合物（5个聚类）	Antigen-Specific Antibody Design	http://opig.stats.ox.ac.uk/webapps/sabdab/
PDB（通用）	蛋白质结构数据（训练/验证）	未明确数量（覆盖广泛类型）	RFDiffusion, AlphaFold 3, SE(3) Diffusion	https://www.rcsb.org/
~~Benchmark数据集~~	~~功能位点支架设计评估~~	~~25个设计问题~~	~~RFDiffusion~~	-
CrossDocked	蛋白质-小分子复合物（过滤后）	- 训练: 100k - 测试: 100	PocketGen, Generalized Pocket Generation	https://github.com/gnina/CrossDocked2020
Binding MOAD	实验验证的蛋白质-小分子复合物	- 训练: 40k - 测试: 100	PocketGen, Generalized Pocket Generation	http://www.bindingmoad.org/
PPDBench	非冗余蛋白质-肽复合物	133个	Generalized Pocket Generation	-
PDDBind RNA	蛋白质-RNA复合物	56个（RNA长度5-15）	Generalized Pocket Generation	-
UniRef90等	多序列比对（MSA）和训练数据增强	未明确数量	AlphaFold 3	https://www.uniprot.org/
CASP15 RNA Targets	RNA结构预测评估	10个RNA目标	AlphaFold 3	https://predictioncenter.org/

PepGLAD Full-Atom Peptide Design with Geometric Latent Diffusion#

数据集#

PepBench
1. 来源：Protein Data Bank (PDB)
2. 大小：
  - 训练集：4,157 个条目，952 个簇
  - 验证集：114 个条目，50 个簇
  - 测试集：93 个条目，93 个簇
3. 内容：包含受体长度大于 30 个残基、配体长度在 4 到 25 个残基之间的非冗余蛋白质-肽复合物。
PepBDB
1. 来源：PepBDB
2. 大小：
  - 训练集：8,434 个条目，1,617 个簇
  - 验证集：370 个条目，95 个簇
  - 测试集：190 个条目，190 个簇
3. 内容：蛋白质-肽相互作用的结构数据库。
ProtFrag
1. 来源：PDB 中的单体蛋白质
2. 大小：70,645 个片段
3. 内容：用于训练变分自编码器的无监督数据。

评价指标#

序列-结构协同设计（Sequence-Structure Co-Design）
1. 多样性（Diversity）：通过序列和结构的唯一簇数量衡量。
2. 一致性（Consistency）：通过序列和结构聚类标签的 Cramer’s V 关联衡量。
3. 结合自由能（ΔG）：使用 Rosetta 计算的结合能量（kcal/mol），越低表示结合越强。
4. 成功率（Success）：ΔG < 0 的候选比例。
结合构象生成（Binding Conformation Generation） median
1. RMSD_{Cα}：Cα 原子的均方根偏差（Å）。
2. RMSD_{atom}：所有原子的均方根偏差（Å）。
3. DockQ：评估候选与参考复合物界面全原子相似性的综合指标（0 到 1）。

实验与结果#

1. 序列-结构协同设计#

比较方法：
- HSRN
- dyMEAN
- DiffAb
- RFDiffusion
- AnchorExtension
结果（PepBench 测试集）：
方法多样性 (↑) 一致性 (↑) ΔG (↓) 成功率
HSRN 0.158 0.0 ≥ 0 10.46%
dyMEAN 0.150 0.0 -2.26 14.60%
DiffAb 0.427 0.670 -21.20 49.87%
PepGLAD 0.506 0.789 -21.94 55.97%


方法	多样性 (↑)	一致性 (↑)	ΔG (↓)	成功率
HSRN	0.158	0.0	≥ 0	10.46%
dyMEAN	0.150	0.0	-2.26	14.60%
DiffAb	0.427	0.670	-21.20	49.87%
PepGLAD	0.506	0.789	-21.94	55.97%

2. 结合构象生成#

比较方法：
- FlexPepDock
- AlphaFold 2
- dyMEAN
- HSRN
- DiffAb
结果（PepBench 测试集）：
方法 RMSD_{Cα} (↓) RMSD_{atom} (↓) DockQ (↑)
FlexPepDock 6.43 7.52 0.393
AlphaFold 2 8.49 9.20 0.355
dyMEAN 7.96 8.35 0.374
HSRN 6.02 7.59 0.508
DiffAb 4.23 7.60 0.586
PepGLAD 4.09 5.30 0.592


方法	RMSD_{Cα} (↓)	RMSD_{atom} (↓)	DockQ (↑)
FlexPepDock	6.43	7.52	0.393
AlphaFold 2	8.49	9.20	0.355
dyMEAN	7.96	8.35	0.374
HSRN	6.02	7.59	0.508
DiffAb	4.23	7.60	0.586
PepGLAD	4.09	5.30	0.592

3. 消融实验#

测试模块：
- 全原子几何（Full-Atom）
- 仿射变换（Affine）
- 无监督数据（ProtFrag）
- 掩码策略（Mask）

结果：


消融模块	多样性 (↑)	一致性 (↑)	ΔG (↓)	成功率
完整模型	0.506	0.789	-21.94	55.97%
无全原子几何	0.441	0.751	-20.87	51.18%
无仿射变换	0.450	0.740	-19.08	52.39%
无无监督数据	0.535	0.760	-20.16	52.15%
无掩码策略	0.422	0.741	-20.45	57.44%

SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction#

公共数据集#

PDBbind2020
1. 用途：训练和测试模型
2. 大小：363个样本（时间分割测试集）
3. 备注：包含未见过的蛋白质（144个复合物）
Astex Diverse Set
1. 用途：评估药物样小分子的性能
2. 大小：85个案例
PoseBusters Benchmark Set
1. 用途：评估生成姿势的合理性和泛化性
2. 大小：428个案例
DockGen Dataset
1. 用途：测试模型在新结合域/口袋上的表现
2. 大小：189个复合物（DockGen-full），85个复合物（DockGen-cluster）
DEKOIS 2.0
1. 用途：虚拟筛选性能评估
2. 大小：81个蛋白质靶标
ALDH1B1 实验数据
1. 用途：实际应用验证
2. 大小：37,410个内部药物样小分子

评价指标#

Docking Success Rate
1. 标准：RMSD ≤ 2 Å（成功），RMSD ≤ 1 Å（严格标准）
2. 其他：中位数RMSD（Med(Å)）
Pose Plausibility (PB-valid)
1. 工具：PoseBusters
2. 标准：通过物理和化学合理性测试的姿势比例
Virtual Screening Metrics
1. 指标：
  - BED_ROC（早期活性化合物识别）
  - Enrichment Factors (EF 0.5%, EF 1.0%, EF 5.0%)
  - ROC_AUC（整体分类准确性）
  - PR_AUC（精确率-召回率权衡）
Generalizability
1. 标准：在低序列相似性（<30%）蛋白质上的表现

实验设计与结果#

1. Docking Performance on PDBbind2020#

比较方法：
- DL方法：EquiBind, TANKBind, E3Bind, KarmaDock, DiffDock, DiffDock-L
- 传统方法：Uni-Dock, Glide SP, GNINA, SMINA, Vina
结果：
- SurfDock成功率：68.41%（RMSD ≤ 2 Å），40.99%（RMSD ≤ 1 Å）
- 在未见蛋白质上：60.88%（RMSD ≤ 2 Å）
- 后处理优化后：PB-valid提升19%

2. Performance on Astex Diverse & PoseBusters Sets#

结果：
- Astex Diverse Set：93%成功率（RMSD ≤ 2 Å）
- PoseBusters Set：78%成功率（RMSD ≤ 2 Å）
- 低序列相似性蛋白质上表现稳定

3. Ligand Flexibility Analysis#

分组：刚性（≤5键）、中等（5-10键）、柔性（>10键）
结果：
- SurfDock在柔性组表现优于传统方法（接近80%成功率）
- 传统方法在柔性组性能下降15-40%

4. Virtual Screening on DEKOIS 2.0#

比较方法：KarmaDock, Glide SP, Surflex-dock, LeDock, Gold, Vina, TANKBind
结果：
- SurfDock在EF 0.5%达到21.00，显著优于其他方法

5. Performance on Apo Structures#

方法：使用ESMFold预测结构
结果：
- SurfDock成功率：53%（RMSD ≤ 2 Å）
- 后处理优化后PB-valid显著提升

6. Real-world Application: ALDH1B1 Inhibitors#

实验流程：虚拟筛选 → 聚类 → 实验验证
结果：
- 发现7个新支架抑制剂，命中率8.3%
- SPR测定的结合亲和力：0.44-10.10 μM

RFDiffusion Broadly applicable and accurate protein design by integrating structure prediction networks and diffusion generative models#

公共数据集#

Protein Data Bank (PDB)
1. 用途：用于训练和验证RFdiffusion模型，包含蛋白质结构数据。
2. 规模：未明确提及具体数量，但覆盖了广泛的蛋白质结构类型（如单体、寡聚体、酶活性位点等）。
Benchmark数据集
1. 用途：评估RFdiffusion在功能位点支架设计中的性能。
2. 规模：包含25个设计问题，涵盖病毒表位、受体陷阱、小分子结合位点、酶活性位点等。

评价指标#

结构预测准确性
1. RMSD：设计结构与AlphaFold2 (AF2) 预测结构之间的均方根偏差（阈值：全局<2 Å，功能位点<1 Å）。
2. TM Score：衡量设计结构与天然结构的相似性（阈值>0.5）。
3. AF2置信度：预测对齐误差（pAE<5）和pLDDT（>80）。
实验验证指标
1. 结合亲和力（如MDM2结合设计：0.5-0.7 nM vs 天然p53肽的600 nM）。
2. SEC色谱：验证寡聚体组装状态（95%置信区间内）。
3. 电子显微镜（nsEM/cryo-EM）：2D分类和3D重建验证对称组装。
4. 圆二色谱（CD）：验证二级结构与设计模型的一致性。

实验设计与结果#

1. 无条件蛋白质单体生成#

数据集：PDB中的单体结构。
比较方法：Hallucination（基于RosettaTTAFold）。
结果：
- RFdiffusion生成300-600个残基的蛋白质，AF2预测RMSD<2 Å。
- 成功率显著高于Hallucination（尤其>100残基时）。
- 实验验证：CD光谱和热稳定性与设计模型一致。

2. 对称寡聚体设计#

对称类型：环状（C3-C12）、二面体（D2-D4）、二十面体等。
比较方法：无直接对比（此前方法难以生成高阶对称结构）。
结果：
- SEC验证：70/608设计符合预期组装状态。
- nsEM验证：2D分类和3D重建显示与设计模型高度一致（如HE0902二十面体）。

3. 功能位点支架设计#

数据集：25个基准问题（来自6篇文献）。
比较方法：RFjoint Inpainting、Hallucination、其他DDPMs。
结果：
- RFdiffusion解决23/25问题，成功率高于其他方法（如MDM2结合设计成功率55/95）。
- 实验验证：0.5 nM高亲和力结合MDM2。

4. 酶活性位点支架#

数据集：来自PDB的酶活性位点（EC1-5类）。
结果：
- AF2预测活性位点RMSD<1.5 Å（如EC2: 1.29 Å）。
- 通过外部势能隐式建模底物口袋。

5. 蛋白质结合剂设计#

靶点：流感血凝素（HA）、IL-7Rα、PD-L1、TrkA。
比较方法：Rosetta物理方法。
结果：
- 实验成功率18%（比Rosetta高2个数量级）。
- 高亲和力结合（如IL-7Rα设计：30 nM）。

关键指标总结#


任务	数据集/规模	比较方法	关键指标（RFdiffusion）
单体生成	PDB	Hallucination	300残基设计AF2 RMSD<1.2 Å
对称寡聚体	PDB	无	70/608 SEC验证成功，nsEM结构匹配
功能位点支架	25基准问题	RFjoint/Hallucination	23/25问题解决，MDM2结合0.5 nM
结合剂设计	4个靶点	Rosetta	18%实验成功率，IL-7Rα结合30 nM

Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3#

公共数据集#

Protein Data Bank (PDB)
1. 用途：训练和评估模型
2. 版本：训练数据截至2021年9月30日，评估数据为2022年5月1日至2023年1月12日发布的PDB复合物
3. 数据量：8,856个PDB复合物（评估集）
PoseBusters Benchmark
1. 用途：评估蛋白质-配体相互作用
2. 版本：V1（2023年8月）和V2（2023年11月）
3. 数据量：V1（428个结构），V2（308个结构）
CASP15 RNA Targets
1. 用途：评估RNA结构预测
2. 数据量：10个公开可用的RNA目标
其他数据库
1. UniRef90、UniClust30、MGnify clusters、BFD、RFam、RNACentral、JASPAR等，用于生成多序列比对（MSA）和训练数据增强。

评价指标#

蛋白质-配体相互作用
1. 指标：口袋对齐的配体RMSD（<2 Å为成功）
2. 其他指标：PoseBusters有效性检查（PB-valid）
蛋白质-核酸相互作用
1. 指标：界面LDDT（ILDDT）
RNA结构预测
1. 指标：RNA LDDT、TM-score、GDT
蛋白质-蛋白质相互作用
1. 指标：DockQ（>0.23为正确，>0.8为高精度）
共价修饰
1. 指标：修饰残基的RMSD（<2 Å为成功）
单体蛋白质结构
1. 指标：LDDT

实验与方法比较#

蛋白质-配体对接
1. 比较方法：
  - AF3：盲对接（仅序列和配体SMILES输入）
  - 传统对接工具：Vina、Gold（使用holo蛋白结构）
  - 深度学习工具：EquiBind、TankBind、DiffDock、Uni-Mol
2. 结果：
  - AF3在PoseBusters V1上成功率为76.4%（Vina为52.3%）。
  - AF3在PoseBusters V2上成功率为80.5%（Vina为59.7%）。
蛋白质-核酸相互作用
1. 比较方法：
  - AF3 vs. RoseTTAFold2NA
2. 结果：
  - AF3在蛋白质-RNA界面ILDDT为64.8，RoseTTAFold2NA为19.0。
RNA结构预测
1. 比较方法：
  - AF3 vs. RoseTTAFold2NA、Alchemy_RNA2（人类干预）
2. 结果：
  - AF3在CASP15 RNA目标上平均LDDT为47.3，优于RoseTTAFold2NA（35.5）。
共价修饰预测
1. 结果：
  - 键合配体预测成功率为78.5%，糖基化为72.1%（单残基）。
蛋白质-蛋白质相互作用
1. 比较方法：
  - AF3 vs. AlphaFold-Multimer v2.3 (AF-M 2.3)
2. 结果：
  - AF3在所有蛋白质-蛋白质界面DockQ>0.23的比例为76.6%（AF-M 2.3为67.5%）。
  - 抗体-抗原界面AF3成功率为62.9%（AF-M 2.3为29.6%）。
单体蛋白质结构
1. 结果：
  - AF3的LDDT为86.9，优于AF-M 2.3的85.5。
Antigen-Specific Antibody Design and Optimization with Diffusion-Based Generative Models for Protein Structures#

公共数据集#

数据集名称: SAbDab (Structural Antibody Database)
数据集大小:
- 训练集: 从SAbDab中去除分辨率低于4Å和非蛋白质抗原的抗体，并按CDR-H3序列在50%序列同一性下聚类后，剩余的结构。
- 测试集: 手动选择的5个聚类，包含19个抗体-抗原复合物，抗原来自SARS-CoV-2、MERS、流感等病原体。

评价指标#

IMP (Improved Binding Energy Percentage): 设计的CDR结合能（ΔG）低于原始CDR的百分比。
RMSD (Root-Mean-Square Deviation): 生成的CDR结构与原始结构的Cα原子均方根偏差（仅对齐抗体框架）。
AAR (Amino Acid Recovery Rate): 生成的CDR序列与参考序列的氨基酸同一性百分比。

实验设计与结果#

1. 序列-结构协同设计 (Sequence-Structure Co-design)#

比较方法:
- DiffAb (本文提出的扩散模型)
- RosettaAntibodyDesign (RAbD) (基于Rosetta能量函数的传统方法)
实验结果:
- AAR: DiffAb在所有CDR区域（H1, H2, H3, L1, L2, L3）的表现优于RAbD（例如H1: 65.75% vs. 22.85%）。
- RMSD: DiffAb生成的CDR-H3结构多样性更高（RMSD: 3.597Å vs. 2.900Å）。
- IMP: DiffAb在CDR-H3上表现与RAbD相当（23.63% vs. 23.25%），但在其他CDR区域略低。

2. 固定骨架的序列设计 (Fix-Backbone Sequence Design)#

比较方法:
- DiffAb
- FixBB (基于Rosetta的固定骨架序列设计工具)
实验结果:
- AAR: DiffAb在所有CDR区域显著优于FixBB（例如H1: 87.83% vs. 37.14%）。

3. 抗体优化 (Antibody Optimization)#

实验设计: 通过扩散模型对现有抗体的CDR-H3进行扰动和去噪优化。
实验结果:
- 当优化步数 ( t = 4 ) 时，优化后的CDR-H3在保持结构相似性（RMSD: 1.290Å）的同时，结合能改善比例（IMP: 23.29%）接近从头设计的结果。

4. 无结合抗体框架的设计 (Design Without Bound Antibody Frameworks)#

实验设计: 使用HDOCK将抗体模板与抗原对接后，设计CDR-H3。
实验结果: 生成的抗体结合能分布合理，但缺乏实验验证。

FoldToken4: Consistent & Hierarchical Fold Language#

公共数据集#

PDB数据集
1. 用途：训练和评估模型
2. 版本：截至2024年3月1日的PDB数据
3. 训练集：162K蛋白质（过滤缺失坐标和长度小于30的蛋白质）
4. 评估集：
  - T493：493个蛋白质
  - T116：116个蛋白质
  - N128：128个新蛋白质（AlphaFold3发布后）
  - M1031：多链蛋白质复合物

评价指标#

结构重建质量
1. TMscore：衡量预测结构与真实结构的相似性（0-1，越高越好）
2. RMSD：均方根偏差（Å，越低越好）
3. 对齐RMSD：使用PyMol计算的RMSD
代码多样性
1. 相似性指标（Sim）：衡量代码向量的区分度（越低越好）
多尺度一致性
1. 过渡矩阵（Transition Matrix）：分析不同尺度代码间的映射关系

实验与方法比较#

1. 单链蛋白质重建（Q1）#

比较方法：
- FoldToken系列：FT1（65536代码）、FT2（65536代码）、FT3（256-4096代码）、FT4（32-4096代码）
- ESM3（4096代码）
结果：
- T116数据集：
  - FT4（4096代码）TMscore=0.95，RMSD=0.67
  - FT3（4096代码）TMscore=0.95，RMSD=0.64
- N128数据集：
  - FT4（32代码）TMscore=0.78，RMSD=2.91
  - FT4（4096代码）TMscore=0.91，RMSD=1.34

2. 多链蛋白质复合物重建（Q2）#

比较方法：FT2、FT3、FT4
结果：
- M1031数据集：
  - FT4（4096代码）TMscore=0.93，RMSD=1.34
  - FT3（4096代码）TMscore=0.94，RMSD=1.10
- 小代码本表现：
  - FT4（256代码）仍能有效重建复合物（TMscore=0.91，RMSD=1.53）

3. 代码分析与多尺度一致性（Q3）#

代码多样性：
- FT4（32代码）Sim=0.7098（优于FT1的0.9959）
多尺度一致性：
- 通过过渡矩阵实现跨尺度代码转换（如从2^12到2^5），无需重新运行模型。
- 示例：图7展示了从精细尺度（4096代码）到粗尺度（32代码）的结构重建。

PepFlow Full-Atom Peptide Design based on Multi-modal Flow Matching#

数据集#

来源：PepBDB (Wen et al., 2019) 和 Q-BioLip (Wei et al., 2024)。
处理：
- 去除重复条目。
- 筛选标准：分辨率 <4Å，肽长度在3-25个残基之间。
- 使用mmseqs2按40%的肽序列相似性聚类。
最终数据：
- 8,365个非孤立复合体，分布在292个聚类中。
- 测试集：随机选择10个聚类，包含158个复合体。
- 训练和验证集：其余复合体。

评价指标#

1. Sequence-Structure Co-Design（序列-结构协同设计）#

Geometry（几何结构）：
- AAR（Amino Acid Recovery）：生成的肽与天然肽的序列一致性。
- RMSD（Root-Mean-Square Deviation）：生成肽与天然肽的Cα原子均方根偏差。
- SSR（Secondary-Structure Similarity Ratio）：二级结构相似性比例。
- BSR（Binding Site Ratio）：生成肽与天然肽结合位点的重叠比例。
Energy（能量）：
- Stability：设计肽的复合体能量低于天然肽的比例。
- Affinity：设计肽的结合亲和力高于天然肽的比例。
Design（设计质量）：
- Designability：生成序列能折叠成与生成结构相似的肽的比例。
- Diversity：生成肽结构的平均结构差异性（1 - TM-Score）。

2. Fix-Backbone Sequence Design（固定骨架序列设计）#

AAR：序列恢复率。
Worst：最低恢复率。
Likeness：生成序列与天然序列分布的负对数似然。
Diversity：生成序列的平均汉明距离。
Designability：生成序列能折叠成与天然结构相似的肽的比例。

3. Side-Chain Packing（侧链包装）#

MAE（Mean Absolute Error）：预测侧链角度的平均绝对误差。
Correct：预测角度与真实角度偏差在20°以内的比例。

实验与方法比较#

1. Sequence-Structure Co-Design#

比较方法：
- RFDiffusion：生成蛋白质骨架，用ProteinMPNN预测序列。
- ProteinGenerator：联合生成骨架和序列。
- Diffusion：基于扩散的肽生成模型。
- PepFlow（三种变体）：
  - w/Bb：仅生成骨架。
  - w/Bb+Seq：联合生成骨架和序列。
  - w/Bb+Seq+Ang：全原子生成（骨架、序列、侧链）。
结果分析：
- PepFlow在AAR、RMSD、SSR、BSR等指标上优于基线方法。
- 全原子版本（w/Bb+Seq+Ang）在结合位点识别（BSR）和亲和力（Affinity）上表现最佳。
- 基线方法在稳定性和设计多样性上略优，但PepFlow在结构准确性上更突出。

2. Fix-Backbone Sequence Design#

比较方法：
- ProteinMPNN：基于GNN的逆折叠模型。
- ESM-IF：基于GVP-Transformer的逆折叠模型。
- PepFlow（两种变体）：
  - w/Bb+Seq：仅生成序列。
  - w/Bb+Seq+Ang：生成序列和侧链。
结果分析：
- PepFlow在序列恢复率（AAR）和多样性上优于基线方法。
- 引入侧链建模后，序列恢复率略有下降，但Likeness更接近天然分布。

3. Side-Chain Packing#

比较方法：
- RosettaPacker：基于能量的方法。
- SCWRL4：基于统计能量函数的方法。
- DLPacker：基于3D CNN的模型。
- AttnPacker：基于注意力机制的模型。
- DiffPack：基于扩散的模型。
- PepFlow w/Bb+Seq+Ang：全原子生成。
结果分析：
- PepFlow在MAE和Correct比例上表现最佳，尤其在χ1和χ2角度的预测上更准确。

实验结果总结#


任务	方法	关键指标（表现最佳标粗）
Sequence-Structure	RFDiffusion	Designability: 78.52%
	ProteinGenerator	AAR: 45.82%
	PepFlow w/Bb+Seq+Ang	AAR: 51.25%, RMSD: 2.07Å, BSR: 86.89%
Fix-Backbone	ProteinMPNN	AAR: 53.28%
	PepFlow w/Bb+Seq	AAR: 56.40%, Diversity: 23.38
Side-Chain Packing	PepFlow w/Bb+Seq+Ang	MAE (χ1): 17.38°, Correct: 62.79%

SE(3) diffusion model with application to protein backbone generation#

数据集#

Protein Data Bank (PDB)
- 描述: 用于蛋白质结构预测和设计的公共数据库。
- 大小: 训练集包含20,312个蛋白质单体（过滤后）。
- 过滤条件: 长度在60到512个氨基酸之间，分辨率小于5Å，且二级结构中环（loop）的比例不超过50%。

评价指标#

设计性 (Designability)
1. scTM > 0.5: TM-score（模板建模分数）大于0.5，表示生成的蛋白质骨架与预测结构具有较高的相似性。
2. scRMSD < 2Å: Cα原子的均方根偏差小于2Å，更严格的设计性标准。
多样性 (Diversity)
1. 使用MaxCluster工具，以TM-score阈值为0.5或0.6对生成的蛋白质骨架进行层次聚类，计算唯一簇的比例。
新颖性 (Novelty)
1. pdbTM: 使用FoldSeek工具搜索生成的蛋白质结构与PDB中已知结构的最高TM-score，值越低表示新颖性越高。
生成速度
1. 生成100个氨基酸长度的蛋白质骨架所需时间（秒）。

实验内容#

无条件单体蛋白质骨架生成
1. 目标: 评估FrameDiff在生成设计性、多样性和新颖性蛋白质骨架方面的能力。
2. 方法: 从噪声开始采样蛋白质骨架，使用ProteinMPNN设计序列，并通过ESMFold预测结构。
3. 指标: scTM、scRMSD、pdbTM、多样性比例。
消融实验
1. 内容: 测试不同噪声尺度（ $\zeta$ ）、采样步数（ $N_{\text{steps}$ ）、序列设计数量（ $N_{\text{seq}$ ）对性能的影响。
2. 关键结果:
  - 降低噪声尺度（ $\zeta=0.$ ）显著提高设计性（scTM > 0.5达到75%）。
  - 增加序列设计数量（ $N_{\text{seq}}=10$ ）进一步提升设计性（scTM > 0.5达到84%）。
与其他方法的比较
1. 对比方法:
  - Chroma: 基于非各向同性扩散的蛋白质骨架生成方法。
  - RFdiffusion: 基于预训练结构的扩散模型。
  - FoldingDiff: 公开可用的蛋白质生成扩散模型。
2. 结果分析:
  - FrameDiff在无预训练模型中表现最佳（scTM > 0.5达到75%），仅次于RFdiffusion（需预训练）。
  - 生成速度比RFdiffusion快34倍（4.4秒 vs. 150秒）。
二级结构分析
1. 内容: 分析生成蛋白质的二级结构组成（螺旋、折叠、环）。
2. 结果: 生成了多种二级结构，长蛋白质（>400氨基酸）更倾向于螺旋结构。

实验结果总结#


指标	FrameDiff	Chroma	RFdiffusion
设计性 (scTM > 0.5)	75% ((\zeta=0.1))	55%	更高（需预训练）
设计性 (scRMSD < 2Å)	28% ((\zeta=0.1))	未报告	更高
多样性 (比例)	>0.5 (TM=0.6)	未报告	类似
生成速度 (100aa)	4.4秒	未报告	150秒
新颖性 (pdbTM < 0.6)	部分样本达到	未报告	未报告

Efficient generation of protein pockets with PocketGen#

公共数据集#

CrossDocked数据集
1. 大小: 22.5M蛋白质-分子对（过滤后约180k数据点）
2. 用途: 训练、验证和测试集按30%序列相似性阈值划分
3. 特点: 通过交叉对接生成，保留结合姿态RMSD ≤ 1Å的样本
Binding MOAD数据集
1. 大小: 约41k实验确定的蛋白质-配体复合物（过滤后保留QED ≥ 0.3的配体）
2. 用途: 按酶分类号（EC编号）划分训练、验证和测试集
3. 特点: 仅包含标准氨基酸和小分子配体（原子类型限制为C, N, O, S等）

评价指标#

结合亲和力#

AutoDock Vina Score (↓): 结合自由能（越低越好）
MM-GBSA (↓): 结合自由能计算（分子力学/广义玻恩表面积）
GlideSP Score (↓): 基于对接的评分

结构有效性#

scRMSD (↓): 生成结构与预测结构的骨架原子RMSD（<1Å为可设计）
scTM Score (↑): 模板建模分数（0-1，越高越好）
pLDDT (↑): 局部结构置信度（0-100，越高越好）

序列-结构一致性#

AAR (Amino Acid Recovery Rate) (↑): 正确预测的残基类型百分比
Success Rate (↑): 生成口袋结合亲和力优于参考结构的比例

对比方法#


方法名称	类型	特点
PocketOptimizer	物理建模	基于能量函数优化突变
DEPACT	模板匹配	通过数据库搜索和残基移植设计口袋
RFdiffusion	深度学习（扩散模型）	基于RoseTTAFold的蛋白质生成，后处理序列设计
RFAA	深度学习（扩散模型）	RFdiffusion的改进版，直接生成配体结合蛋白
FAIR	深度学习（迭代优化）	两阶段全原子口袋设计
dyMEAN	深度学习（图网络）	动态多通道等变图网络，适配抗体设计

实验结果#

主要性能对比（CrossDocked数据集）#


指标	PocketGen	RFAA (最佳基线)	提升幅度
AAR	63.40%	~49.45%	+13.95%
Vina Score (Top1)	-9.655	-9.216	-0.439
Success Rate	97%	93%	+4%
生成时间 (100个)	44.2秒	2,210.1秒	50倍加速

其他关键结果#

口袋大小影响
1. 设计半径从3.5Å增至5.5Å时，AAR略有下降，但结合亲和力提升（最低Vina达-17.5 kcal/mol）。
PLM规模效应
1. 使用ESM-2 15B模型时，AAR从35M模型的54.58%提升至66.61%，符合对数缩放规律。
配体特性分析
1. 大配体（原子数多）倾向于生成更高亲和力的口袋（Pearson ρ=-0.61）。
2. 关键功能基团（如氢键供体、芳香环）显著提升结合亲和力。
案例研究
1. HCY/APX/7V7配体: PocketGen成功保留原始相互作用并新增氢键/π-阳离子相互作用。
2. 未训练蛋白质（PIB/luxsit): 在rucaparib和DTZ配体上仍优于基线（Vina Score提升显著）。
Generalized Protein Pocket Generation with Prior-Informed Flow Matching#

公共数据集#


数据集名称	描述	规模	任务类型
CrossDocked	跨对接生成的蛋白-小分子复合物（过滤后）	100k训练；100测试	小分子结合口袋设计
Binding MOAD	实验验证的蛋白-小分子复合物（按EC编号划分）	40k训练；100测试	小分子结合口袋设计
PPDBench	非冗余蛋白-肽复合物	133	肽结合口袋设计
PDDBind RNA	蛋白-RNA复合物（RNA长度5-15）	56	RNA结合口袋设计

评价指标#

序列与结构
- AAR: 氨基酸恢复率（%）
- scRMSD: 自洽主链RMSD（Å）
结合能力
- Vina Score: 小分子结合评分（kcal/mol，越低越好）
- ΔΔG: 肽/RNA结合自由能变化（kcal/mol）
相互作用
- Clash: 原子冲突数
- HB: 氢键数量

实验结果#

小分子结合口袋（CrossDocked）#


方法	AAR (%) ↑	Vina Score ↓	scRMSD (Å) ↓
PocketFlow	52.19	-8.236	0.67
RFDiffusionAA	50.85	-7.012	0.68
FAIR	40.16	-7.015	0.75

跨模态泛化性能#


数据集	方法	ΔΔG (kcal/mol) ↓
PPDBench (肽)	PocketFlow	-1.06
PDDBind RNA	PocketFlow	-0.78

补充实验#

目前存在的问题#

实验数据集不充分，训练集和测试集有重叠？

baseline不清晰到底和哪些方法对比

消融实验？

补充数据集#

见表一加粗

Baseline怎么定#

现有的实验方法是follow的pepglad, 然而pepflow非常重量级

需要新增的baseline: Pepflow, AlphaFlod3, RFDiffusion

新增什么指标#

参考Pepflow吧

论文#

数据集#

PepGLAD Full-Atom Peptide Design with Geometric Latent Diffusion#

数据集#

评价指标#

实验与结果#

1. 序列-结构协同设计#

2. 结合构象生成#

3. 消融实验#

SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction#

公共数据集#

评价指标#

实验设计与结果#

1. Docking Performance on PDBbind2020#

2. Performance on Astex Diverse & PoseBusters Sets#

3. Ligand Flexibility Analysis#

4. Virtual Screening on DEKOIS 2.0#

5. Performance on Apo Structures#

6. Real-world Application: ALDH1B1 Inhibitors#

RFDiffusion Broadly applicable and accurate protein design by integrating structure prediction networks and diffusion generative models#

公共数据集#

评价指标#

实验设计与结果#

1. 无条件蛋白质单体生成#

2. 对称寡聚体设计#

3. 功能位点支架设计#

4. 酶活性位点支架#

5. 蛋白质结合剂设计#

关键指标总结#

Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3#

公共数据集#

评价指标#

实验与方法比较#

Antigen-Specific Antibody Design and Optimization with Diffusion-Based Generative Models for Protein Structures#

公共数据集#

评价指标#

实验设计与结果#

1. 序列-结构协同设计 (Sequence-Structure Co-design)#

2. 固定骨架的序列设计 (Fix-Backbone Sequence Design)#

3. 抗体优化 (Antibody Optimization)#

4. 无结合抗体框架的设计 (Design Without Bound Antibody Frameworks)#

FoldToken4: Consistent & Hierarchical Fold Language#

公共数据集#

评价指标#

实验与方法比较#

1. 单链蛋白质重建（Q1）#

2. 多链蛋白质复合物重建（Q2）#

3. 代码分析与多尺度一致性（Q3）#

PepFlow Full-Atom Peptide Design based on Multi-modal Flow Matching#

数据集#

评价指标#

1. Sequence-Structure Co-Design（序列-结构协同设计）#

2. Fix-Backbone Sequence Design（固定骨架序列设计）#

3. Side-Chain Packing（侧链包装）#

实验与方法比较#

1. Sequence-Structure Co-Design#

2. Fix-Backbone Sequence Design#

3. Side-Chain Packing#

实验结果总结#

SE(3) diffusion model with application to protein backbone generation#

数据集#

评价指标#

实验内容#

实验结果总结#

Efficient generation of protein pockets with PocketGen#

公共数据集#

评价指标#

结合亲和力#

结构有效性#

序列-结构一致性#

对比方法#

实验结果#

主要性能对比（CrossDocked数据集）#

其他关键结果#

Generalized Protein Pocket Generation with Prior-Informed Flow Matching#

公共数据集#

评价指标#

实验结果#

小分子结合口袋（CrossDocked）#

跨模态泛化性能#